Мероприятия
Мутация CMTR2 при аденокарциноме лёгкого изменяет альтернативный сплайсинг РНК и выявляет уязвимые места для терапии.
Нарушение регуляции сплайсинга РНК стало отличительной чертой рака и многообещающей терапевтической мишенью. Однако его роль в солидных опухолях человека изучена недостаточно. Чтобы решить эту проблему, провели альтернативный анализ сплайсинга, используя данные секвенирования РНК из 751 образца аденокарциномы лёгкого из опытной когорты, а также 519 образцов из Атласа генома рака. Визуализация паттернов сплайсинга с помощью стохастического встраивания соседей с t-распределением показывает значительную межтуморозную гетерогенность, обусловленную различными молекулярными подтипами и гистологической дифференциацией. Был выявлен уникальный молекулярный подтип, связанный с инактивирующими мутациями в гене CMTR2, который кодирует Cap-специфическую мРНК (нуклеозид-2’-O-)-метилтрансферазу 2. Мутации в гене CMTR2 наблюдаются в 3,8 % случаев и преимущественно представляют собой усекающие мутации, которые образуют изолированный кластер в ландшафте сплайсинга. Врождённые и индуцированные CRISPR-Cas9 мутации CMTR2 нарушают альтернативный сплайсинг и повышают чувствительность раковых клеток к модуляторам сплайсинга РНК на основе сульфаниламидов и терапии с блокадой иммунных контрольных точек. Ретроспективные данные о пациентах подтверждают повышенную чувствительность CMTR2 не поддаются терапии с блокадой иммунных контрольных точек. Эти результаты указывают на ранее не выявленный дефицит сплайсинга РНК при раке у человека и определяют молекулярный подтип аденокарциномы лёгкого, вызванный нарушением регуляции сплайсинга РНК, что позволяет предположить цели для терапевтического вмешательства при раке лёгкого.
Ref: https://doi.org/10.1038/s41467-025-64821-0
