Мероприятия
Как опухоли легких используют мозг, чтобы избегать иммунных атак.
Учёные из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете и Медицинской школы Йельского университета в сотрудничестве с коллегами представили результаты масштабного исследования о роли нервной системы в развитии аденокарциномы лёгкого. Работа опубликована в журнале Nature в статье «Перекрёстные связи между опухолью и мозгом ограничивают противораковый иммунитет через сенсорно‑симпатическую ось».
Ключевые выводы
Исследователи доказали, что аденокарцинома лёгкого взаимодействует с нервной системой через блуждающий нерв, формируя сенсорно‑симпатическую ось, которая подавляет противоопухолевый иммунный ответ.
Основные механизмы:
Иннервация опухоли.
В опухолях лёгких обнаружена высокая плотность нервных волокон, особенно VGLUT2‑положительных сенсорных волокон блуждающего нерва.
Роль специфических нейронов.
Нейроны, экспрессирующие Npy2r и Trpv1, способствуют росту опухоли. Их селективная абляция снижает объём опухоли.
Связь с иммунитетом.
Вагусная сенсорная стимуляция активирует симпатическую нервную систему, повышает уровень норадреналина в микроокружении опухоли и подавляет противоопухолевый иммунитет через β2‑адренергическую передачу сигналов.
Роль макрофагов.
Альвеолярные макрофаги (CD11c+) экспрессируют Adrb2 и под действием норадреналина усиливают иммуносупрессию (повышают экспрессию Arg1).
Клиническая корреляция.
У пациентов с аденокарциномой лёгких высокие показатели сигнатур генов вагального чувствительного и симпатического нервов связаны с:
- снижением выживаемости;
- уменьшением количества CD8+ Т‑клеток в опухоли.
Методы исследования
В работе использованы:
генетически модифицированные мышиные модели аденокарциномы лёгкого (KrasG12D с потерей Trp53);
методы нейронного отслеживания и 3D‑визуализации тканей;
одноклеточная транскриптомика вагальных сенсорных нейронов;
анализ общедоступных наборов данных транскриптома аденокарциномы лёгких человека.
Основные экспериментальные результаты
Рост нейритов. Опухолевые клетки стимулируют рост нейритов в сенсорных нейронах блуждающего нерва за счёт выделения факторов роста нервов.
Абляция нейронов. Селективное удаление Npy2r+ и Trpv1+ нейронов снижает рост опухоли и усиливает инфильтрацию CD8+ Т‑клеток.
Влияние на макрофаги. Абляция вагальных сенсорных нейронов снижает экспрессию ARG1 и повышает экспрессию MHC II в альвеолярных макрофагах, ослабляя их иммуносупрессивные свойства.
Симпатическая активация. Активация блуждающих сенсорных нейронов вызывает активацию нейронов в ядре солитарного тракта и ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга, усиливая симпатическую передачу сигналов.
Фармакологическая модуляция. Ингаляционный сальбутамол (агонист β2‑адренорецепторов) восстанавливает рост опухоли у мышей с абляцией Trpv1+ нейронов. Нокаут Adrb2 уменьшает опухолевую массу.
Клиническое значение
Полученные данные открывают новые возможности для терапии аденокарциномы лёгкого:
Таргетная денервация. Селективная абляция Npy2r+/Trpv1+ сенсорных нейронов может стать стратегией подавления роста опухоли.
Модуляция адренергической сигнализации. Блокада β2‑адренорецепторов (Adrb2) в макрофагах — потенциальный способ усиления противоопухолевого иммунитета.
Биомаркеры прогноза. Экспрессия генов вагальной сенсорной и симпатической иннервации может служить прогностическим маркером выживаемости.
Заключение
Исследование демонстрирует существование двусторонней связи между опухолью и мозгом, где сенсорно‑симпатическая ось выступает ключевым регулятором противоопухолевого иммунитета. Эти данные закладывают основу для разработки принципиально новых подходов к терапии рака лёгкого, нацеленных на нервную регуляцию микроокружения опухоли.
Ref: DOI: 10.1038/s41586-025-10028-8.
