Мероприятия

Ингибирование киназы PIM в ассоциированных с опухолью макрофагах подавляет активацию инфламмасомы и повышает чувствительность рака простаты к иммунотерапии.

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICIs) изменили парадигму лечения многих видов рака, но не показали эффективности при раке предстательной железы (РПЖ). Хроническое воспаление способствует иммуносупрессивному микроокружению опухоли предстательной железы (TME) и связано с низкой эффективностью ICIs. Основным источником воспалительных цитокинов является инфламмасома. Идентифицированы PIM-киназы как регуляторы активации инфламмасомы в опухолевых макрофагах (ОМах). Анализ клинических данных группы пациентов с РПЖ, не получавших лечения и чувствительных к гормонам, показал, что опухоли у пациентов с высоким уровнем PIM1 / 2 / 3 демонстрировали иммуносупрессивный TME, характеризующийся сильным воспалением и высокой плотностью репрессивных иммунных клеток, в первую очередь TAMs. Специфичный для макрофагов нокаут PIM снижал рост опухоли в сингенных моделях РПЖ. Транскрипционный анализ показал, что устранение PIM из макрофагов усиливает адаптивный иммунный ответ и увеличивает количество цитотоксических иммунных клеток. Комбинированное лечение ингибиторами PIM и ICIs синергически снижает рост опухоли. Иммунологическое профилирование показало, что ингибиторы PIM сенсибилизировали опухоли РПЖ к ICIs за счет увеличения ТАМ, подавляющих опухоль, и усиления активации цитотоксических Т-клеток. Данные указывают на PIM макрофагов как на движущую силу воспаления, которая ограничивает эффективность ICI, и предоставляют доклинические доказательства того, что ингибиторы PIM являются эффективной стратегией повышения эффективности ICI при РПЖ. Ref: https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-24-0591