Мероприятия
Функциональный анализ редких RAS вариантов с неизвестным значением
Ген RAS часто мутирует при раке. В то время как функциональное значение частых мутаций хорошо изучено, значение редких мутаций остаётся неизвестным. Целью нового исследования было всестороннее изучение функций редких вариантов RAS и получение данных об их клинической значимости. В клетки 3T3 были введены в общей сложности 298 вариантов K/N/HRAS (169, 72 и 57 вариантов соответственно), зарегистрированных в базе данных COSMIC v100. Затем была проведена оценка чувствительности вариантов KRAS к BI-2865, нековалентному пан-ингибитору KRAS, с использованием метода «все в одном» (mixed-all-nominated-in-one). Анализ образования фокусов в клетках 3T3 позволил выявить 35 вариантов KRAS, 10 вариантов NRAS и 21 вариант HRAS, способных к трансформации. Онкогенность, оцененная в ходе этого исследования, соответствовала данным, представленным в базе. Анализ чувствительности к препарату выявил 15 KRAS вариантов, чувствительных к BI-2865. Обработка BI-2865 подавляла нижестоящие сигнальные пути RAS и вызывала апоптоз в клетках с чувствительными вариантами. В ходе данного исследования было выявлено 66 новых онкогенных RAS вариантов. Гетерогенность реакции на лекарственные препараты у вариантов KRAS подчеркивает необходимость разработки терапевтических стратегий с учетом конкретного варианта. Эти результаты представляют собой доклиническую основу для персонализированного лечения рака, вызванного мутациями в гене RAS.
