Функциональная характеристика направленного на опухоль редактирования генов с помощью CRISPR как комбинированной терапии для лечения солидных опухолей.

В процессе разработки клинических приложений для редактирования генов с помощью CRISPR с целью преодоления резистентности к противоопухолевым препаратам исследователи сосредоточились на генетическом нарушении работы фактора транскрипции NRF2, основного регулятора клеточного стресса и детоксикации. Уровень NRF2 в опухолевых клетках часто является явным показателем эффективности стандартного лечения. Разработка терапевтического подхода с использованием специфичного для опухоли редактирования CRISPR, опиралась на предыдущую работу по изучению эффекта нокаута NRF2. Была выбрана распространённая мутация R34G, которая происходит в домене Neh2 белка NRF2 и, как было показано, нарушает опосредованную KEAP1 деградацию, тем самым влияя на путь NRF2-KEAP1. В новом исследовании используют глобальный подход, оценивая геномный, транскриптомный, протеомный и фенотипический профиль популяции клеток, нацеленных на CRISPR, как in vitro, так и in vivo. Подробно описана разработка и создание клинически значимой клеточной модели, а также её перенос на животную модель, характеризуя эффективность отключения NRF2 при одновременном восстановлении чувствительности к химиотерапии. Было продемонстрировано, что для улучшения реакции на химиотерапию у животных достаточно активности редактирования генов на уровне 20–40 %. 

Ref: https://doi.org/10.1016/j.omton.2025.201079