Белок PCSK9 определяет, как раковые клетки поджелудочной железы метастазируют в различные части тела.

Чтобы расти в отдаленных местах, метастатические клетки должны преодолеть серьезные трудности, связанные с уникальным клеточным и метаболическим составом вторичных органов. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) - агрессивное заболевание, метастазирующее в печень и легкие. Несмотря на доказательства метаболического перепрограммирования вдали от первичного очага, ключевые факторы, определяющие способность клеток PDAC колонизировать печень или легкие и выживать там, оставались неопределенными. В новом исследовании показано -белок PCSK9 предсказывает лучше колонизацию печени по сравнению с легкими.  Объединив данные о тропизме метастазов клеточных линий PDAC человека, моделирование метастазов у мышей in vivo и корреляционный анализ экспрессии генов, было показано что PCSK9 негативно регулирует импорт холестерина из липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), и, соответственно, PCSK9-низкие клетки PDAC преимущественно колонизируют богатую ЛПНП ткань печени. ЛПНП-холестерин, поглощаемый клетками с низким содержанием PCSK9 в печени, поддерживает активацию про-ростового фактора mTORC1 в лизосоме и через превращение в сигнальный оксистерол, 24(S)-гидроксихолестерол, перепрограммирует микроокружение для высвобождения питательных веществ из соседних гепатоцитов.  И наоборот, клетки PDAC с высоким содержанием PCSK9 в легких полагаются на транскрипционную регуляцию дистального пути синтеза холестерина для получения промежуточных продуктов - 7-дегидрохолестерина и 7-дегидродесмостерина - с защитным действием против ферроптоза, уязвимого места в богатой кислородом микросреде легких. Увеличение количества PCSK9 перенаправляло клетки, поврежденные печенью, в легкие, в то время как отмена PCSK9 приводила клетки, поврежденные легкими, в печень, тем самым устанавливая, что PCSK9 необходим и достаточен для предпочтения вторичного органа. Ref: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09017-8